Trogarzo® 靜脈注射

Trogarzo® (ibalizumab-uiyk) 注射液

Trogarzo® (ibalizumab-uiyk) 在HIV治療領域中標誌著一個突破性的成就。它是世界上第個獲得批准的用於HIV治療的長效單株抗體。通過與CD4受器結合從而對病毒之侵入進行阻擊與絕斷，它作為後HIV-1病毒附著型抑制劑，能防止病毒侵襲CD4+免疫細胞。 在美國和歐洲國家與地區Trogarzo® 自豪地擁有首個且是目前唯一榮獲批准許可用於HIV治療的單抗體。在與其他抗反轉錄病毒抑制劑結合使用時，它可以適用於已有多種藥物抗藥性（MDR）HIV-1病毒感染，且當前抗反轉錄病毒療法有失敗治療經驗的成年人。 Trogarzo® 獲准每兩週通過靜脈注射和靜脈推注進行靜脈內給藥。

在2003年完成Trogarzo®的靜脈劑型臨床一期試驗，以單劑量給予HIV病患Trogarzo®，可以觀察到短暫但具有臨床顯著性的病毒量下降，藥物的耐受性高，不像目前市售的HIV藥物，沒有證據顯示有任何與CD4的免疫功能相關的不良反應。故2003年十月美國食品藥物管理局(U.S. FDA)給予Trogarzo®快速審查資格(fast track status)。臨床2a期試驗於2006年完成，結果顯示出乾淨的安全性與明確的抗病毒能力(病毒量下降至10%)。臨床2b期試驗於2011年完成，在具有多重抗藥性的愛滋病患身上，確認了Trogarzo®卓越的安全性與強大的抗病毒能力。在2014年，Trogarzo®應用於多重抗藥性病患獲得美國FDA核准通過孤兒藥資格；在2015年，美國FDA更給予Trogarzo®靜脈注射型應用於多重抗藥性病患的突破性治療資格(breakthrough therapy)，並可以滾動式審查(rolling review)的機制提出生技藥證申請(biologics license application, BLA)。最後的臨床三期樞紐性臨床試驗於2016年完成，BLA送件於2017年完成，並於2018年得到美國FDA藥證。

臨床3期試驗

這個小型3期試驗為單劑量組、Trogarzo®合併最適背景療法(optimized background regimen, OBR)24週，受試者為40位具有多重抗藥性的HIV感染病人，主要呈現Trogarzo®給藥後七天的抗病毒能力。試驗一開始為七天的控制期，病患持續接受原先已失敗的抗病毒療法、或保持沒有使用其他療法，控制期結束後，靜脈給予2,000 mg Trogarzo®，主要療效指標為用藥七天後、病毒量下降至少0.5 log₁₀的病患人數比例 (試驗第十四天)；之後每兩週給予800 mg Trogarzo®直到24週治療期結束。

主要指標顯示用藥七天後、82.5%的病患病毒量下降至少0.5 log₁₀(等同病毒量下降70%以上)。病患在給予起始劑量2000 mg Trogarzo®靜脈注射，並搭配原先已失敗的抗病毒療法、或是保持沒有使用任何其他療法後，病毒量有顯著降低。之後加入23週的OBR，在24週試驗結束時，仍維持降低的病毒量，病毒量平均下降1.6 log₁₀ (降至試驗基準期病毒量的3%)，其中48%的病患病毒下降量超過2 log₁₀ (降至試驗基準期病毒量的1%以下)；治療結束時43%的病患的病毒量已低到無法被偵測(病毒量<50copies/mL) ，這些病患平均病毒下降量為3.1 log₁₀ (降至試驗基準期病毒量的0.08%)，共50%的病患病毒量小於200 copies/mL。

其它結果包含CD4細胞數平均增加48 cells/μL；若從試驗基準期病患的CD4細胞數細分，試驗基準期CD4細胞數小於50 cells/μL者 (17人) CD4細胞數增加9 cells/μL、50-200 cells/μL者 (10人) CD4細胞數增加75 cells/μL、大於200 cells/μL者 (13人) CD4細胞數增加78 cells/μL。此次臨床三期試驗的安全性結果與臨床2b期結果一致，除了一例免疫重建發炎症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)外，沒有其他與Trogarzo®相關的嚴重不良反應；免疫重建發炎症候群為發生在愛滋病患上的一種發炎反應，可能是由於使用更有效的抗病毒療法而引起的。大部分與藥物相關不良反應多為輕至中度，也沒有明顯檢驗數據異常的趨勢。除此以外，在病患血液中沒有檢測到抗Trogarzo®抗體。

此次臨床三期試驗的受試者具有多重抗藥性且病情較嚴重，在給藥前平均HIV-1病毒量為100,287 copies/mL，其中18%的病患病毒量高於100,000 copies/mL；CD4細胞數中位數為73 cells/mm³，30%的病患CD4細胞數小於10 cells/mm³；超過85%的病患有一個以上與抗藥性相關的突變，包含針對核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI)、非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI)、或蛋白質酶抑制劑 (Protease Inhibitors, PI)的突變；超過60%的病患對至少一個嵌入酶抑制劑 (Integrase Inhibitor, INI)有抗藥性；病患平均對75%以上的NRTI、NNRTI與PI的藥物以及1到2個INI藥物有抗藥性；總而言之，超過50%的病患至少對三種所有上市藥物有抗藥性。

臨床2b期試驗

共113名具有多重抗藥性的愛滋病患參與試驗，其結果確認了Trogarzo®的安全性與有效性，在與OBR共同使用，兩個Trogarzo®劑量組別分別為每四週2000 mg與每兩週800 mg，在60%的病患(不分組別)中，顯示出超過10倍的病毒下降量，而且沒有與藥物相關的嚴重不良反應，更有36%的病患(不分組別，ITT-MEF)體內病毒量已經低於最低偵測量(<50 copies/mL)。Trogarzo®耐受性良好，常見的不良反應包括可以承受的紅疹與噁心。

臨床2a期試驗

Trogarzo®靜脈劑型在具有多重抗藥性的愛滋病患身上，顯示出乾淨的安全性與卓越的抗病毒能力，與安慰劑相比，Trogarzo®與最適背景療法(optimized background regimen, OBR)合併使用，展現出統計上顯著的病毒量下降與具有臨床意義的CD4+細胞增加；Trogarzo®具有良好的耐受性，沒有觀察到任何注射部位異常反應或嚴重不良反應，也沒有看到異常的檢驗數值，另外，病患的用藥順從度高，對靜脈注射的接受度也高。